TANITIM
Nerium Oleander birçok bilimci tarafından çok değişik zaman ve yerlerde araştırıldı, ancak bulguları hep yanlış yönde, Nerium Oleander'in göz ardı edilmesi yönünde oldu (1-18).
Literatürde Nerium Oleander (N.O.) çok toksik olması ve içindeki kardiak glikozitler ile bilinir. Birçok bitki kitabında N.O. bitkisinin çok zehirli olduğu anlatılır (19). Insanlarda (16,20,21) ve hayvanlarda (17,22) N.O. zehirlenmeleri rapor edilmiştir.
N.O. bitkisinde aralarında güçlü glikositlerin de olduğu ismi daha bilinmiyen 50'nin üzerinde madde olduğu bildirilmektedir (23). 1957'de A.B.D. Milli Kanser Enstitüsü'nde yaklaşık 35.000 bitki nümunesi anti tümör etkileri olup olmadığı yönünde araştırıldı. N.O.'da mevcut olduğu bilinen oleandrin, adynerin ve ursolik asit KB, P388 ve L1210; hücre tiplerinde test edildiler. N.O.'nun bu üç maddesi diğer 632 madde ile birlikte KB tümör hücrelerine karşı etkili bulundular, ancak P388 ve L1210 hücre tiplerine karşı etki göstermediklerinden üzerlerinde çalışılmaya değer bulunmadılar (5).
Yakın tarihli literatüre göre ise; N.O.'nun içinde daha birçok maddenin yanısıra Adynerin, Alpha-amyrin, Beta-sitosterol, Betulin, Foliandrin, Folinerin, Gitoxigenin, Isoquercitrin, Lauric-acid, Linoleic-acid, Neriin, Oleandrin, Oleandrigenin, Oleanolic-acid, Oleic-acid, Quercetin, Rutin, Stigmasterol, Ursolic-acid, Uzarigenin de bulunmaktadır. Gene literatüre göre N.O.'da sayılan bu maddelerin anti tümör ve/veya bağışıklık sistemini kamçılayan ve/veya anti virüs ve/veya anti bakteryel ve/veya daha başka faydalı etkileri vardır (37). N.O. ekstresinde bu sayılan maddelerin kaçının beraberce bulunduğu hala bilinmemektedir.
DR. ÖZEL N.O. ÜZERİNDE ÇALIŞMAYA NASIL BAŞLADI?
Dr. Özel 1962 yılında Muğla Devlet Hastanesi'nde göreve başladı. Hastaneye başvurup kanser teşhisi konan hastaların coğrafi dağılımı dikkatini çeker: kanser teşhisi konmuş 106 hastadan 94'ü 600 metre rakımın üstündeki bölgelerde yaşıyorlardı. Dr. Özel kanser ile çevre koşulları arasında bir korölasyon araştırdı. N.O. bitkisi 600 metrenin altında çok yaygındı ve insanlar bu bitki ile yakın temas halinde idiler (örneğin N.O. bahçelerinde, su kaynaklarının yanında vb yetişiyordu). 600 metrenin üzerinde bu bitkiye rastlanmıyordu. Bunun yanısıra, halk arasında azgın yara denen deri kanserlerinde, bitkinin yapraklarının bir şekilde yara üzerine kullanıldığını gözlemlemişti. Bu gözlemler N.O. bitkisine dikkatini çekmiş, konu üzerinde çalışmaya başlamıştı. Önce kobaylar üzerinde N.O.'dan hazırladığı ekstrenin toksik dozunu tesbit etti. Bir N.O. pomadı hazırladı ve deneysel olarak ilk defa 1966'da bir cilt kanseri tedavisinde kullandı. İkinci olarak inopere mide kanserli bir hasta ağızdan N.O. ekstresi kullandı. Her iki vakada da remisyon oldu (yani her iki hasta da iyileştiler).
1973'TE İLK TIBBİ YAYINLAR
N.O. tedavisi görerek iyileşen hastaların vaka raporları ilk olarak 1973 yılında 4. Balkan Tıp Günleri'nde (24) tebliğ edildi. Daha başka vaka raporları bilahere Türk Tıp dergisi Dirim'de yayınlandı (25,26). Yayınlanan vakalardaki hastaların hepsinin teşhisleri Muğla Devlet Hastanesi ve Dr. Özel ile ilgisi olmayan başka yerlerdeki birçok hastane, üniversite hastanesi gibi sağlık merkezlerinde konmuştu. Bazı hastalar inopere ve terminal safhada kanserliydiler. Bazı hastalara klasik tedaviler (ameliyat, kemoterapi, radyoterapi) uygulanmış, ancak hastalık ilerleyip terminal safhaya gelinince terk edilmişlerdi, ve bu durumda Dr. Özel'e gelmişlerdi. Böyle hastalar N.O. tedavisi ile iyileşmişlerdi, yani artık vücutlarında kanser bulunamıyordu. Dr. Özel; yayınların N.O. tedavisine dikkat çekeceğini, ve konu üzerinde yoğun araştırma, geliştirme faaliyetlerini başlatacağını sanıyordu. Ancak tepki hiç de düşündüğü gibi olmadı. Öncelikle onkologlar olmak üzere eleştirenler başlıca şu kalıpları kullanarak konuyu çarpıtmaya çalıştılar:
Şayet hasta daha önce herhangi bir klasik tedavi görmüş ise (yani ameliyat ve/veya kemoterapi ve/veya radyoterapi olmuşsa) sonra terminal safhada terk edilmişse;
- "Hasta daha evvel gördüğü tedavinin sonradan etkisi ile iyi olmuş" diyorlardı.
Şayet hasta inopere ve terminal safhada kanserden muztaripmiş ise ve herhangi bir klasik tedavi uygulanamamış ise:
- Teşhis yanlışmış,
- Hasta kendi kendine iyileşmiş, literatürde kendi kendine iyileşen hastalar var...
- Literatürde böyle tedavi yok.
- İyileşmiş demek için beş yıl beklemek lazım.
- Ve benzeri argümanları öne sürüyorlardı...
1973'teki kongreden sonra birçok klasik tedavi uygulayıcısı ve bazı üniversite çalışanları Dr. Özel aleyhine tepki gösterdiler ve onların baskısı ile Sağlık Bakanlığı 1976'da Dr. Özel'i mahkemeye verdi. İki yıl süren davadan sonra (İstanbul 11. Asliye Ceza Mahkemesi'nin 978/107 sayılı kararı ile) Dr. Özel beraat etti. Nisan 1978'deki bu mahkeme kararıyla; N.O. ekstrelerinin Dr. Özel tarafından kullanılması hukuki güvence altına alınmış oldu.
1980'Lİ YILLAR
1986'da ABD'de N.O. ekstreleri için patent başvurusu yapıldı.
1987'de İsviçre ilaç firması Sandoz N.O. ekstreleri ile ilgilendi ve nümune istedi. Yapılan in vitro ve in vivo testler neticesinde N.O.I. (N.O. ekstresinin enjektabl (iğne ile verilen) hali)'nin toksik olmadığı, immünomodulatör (bağışıklık sistemini düzenleyici) ve antitümöral etkiye sahip olduğu rapor edildi (27). Bu şirketle ilişki değişik sebeplerden dolayı devam etmedi.
1988'de Almanya'da Münih Üniversitesi Farmakoloji Enstitüsü'nde N.O. ekstresinin içindeki aktif maddeleri ayırmak üzere bir araştırma grubu oluşturuldu. Bağışıklık sisteminin harekete geçmesine katkısı olabileceği düşünülen bazı polisakkaritler ayrıştırıldı. Bu polisakkaritler için patent başvurusu yapıldı (29), bulgular 17-22 Temmuz 1990'da Almanya'nın Bonn kentinde toplanan BACANS sempozyumunda tebliğ edildi (28). Grup; bazı üyelerinin N.O. ekstresine kendi başlarına sahip çıkmaya kalkmaları üzerine dağıldı.
1986'da ABD'de yapılan patent başvurusu, 1992'de A.B.D.'de (30), Kanada, Japonya, Avustralya, ve birçok avrupa ülkesinde tescil edildi.
1995'te A.B.D. risk kapitali şirketi Pharmaceutical Ventures Thrust ile bir lisans ön anlaşması imzalandı. Bu firma daha sonra Ozelle Pharmaceuticals, Inc. (OPI) adını aldı. OPI N.O. ekstreleri için ANVIRZEL ismini müseccel marka olarak tescil ettirdi. Yurt dışında N.O. ekstreleri Anvirzel adı altında bilinir oldu.
OPI; A.B.D.'de Texas'da M.D. Anderson'da bazı araştırmaları finanse etti. Araştırmalarda N.O. ekstresinde çok az miktarda oleandrin ve oleandrigenin bulundu. Literatürde kardiak glikozitlerin kemoterapi ilaçlarının etkisine benzer şekilde antitümör etkisi olduğu bilindiğinden, araştırmacılar da N.O. ekstresinin etkisinin başlıca bu iki maddeden kaynaklandığını düşündüler(31-35).
2000 yılında OPI'nın A.B.D.'de hazırladığı Anvirzel ile Faz I klinik deneyleri Cleveland Kliniği'nde (Cleveland, Ohio/USA) yapıldı (36).
Daha başka immünolojik araştırmalar A.B.D.'de Kaliforniya'da Irvine ve Drew üniversitelerinde yapıldı (her iki üniversite de Los Angeles'te) (38).
REFERANSLAR
1. Taylor A, McKenna GF, Burlage HM. Anticancer activity of plant extracts. Texas Reports on Biology and Medicine 1956;14:538-556.
2. Tarkowska JA. Effect of water extract from leaves of Nerium Oleander L. on mitosis. Acta Societatis Botanicorum Poloniae 1971;XL(4):623-631.
3. Tarkowska JA. Antimitotic action of glycosides of Nerium Oleander L. Hereditas 1971;67:205-210.
4. Statz D, Coon FB. Preparation of plant extracts for anti-rumor screen. Cancer Treatment Reports 1976;60:999-1005.
5. Hartwell JL. Types of anticancer agents isolated from plants. Cancer Treatment Reports 1976;60:1031-1067.
6. Duke J, at all. Medicinal plants of China. Reference Publication, 1985:97-98.
7. Copy of NCI SCREENING DATA SUMMARY ON NSC 251673.
8. The Merck Index, 10th Ed., pub. Merck&Co., Inc., Rahway, N.J., 1983:p.355,979,1413.
9. Woo WS, Lee EB, Han BH. Biological evaluation of Korean medicinal plants. Archives of Pharmaceutical Research 1979;2(2):127-131.
10. Chavan SR, Nikam ST. Studies on the larvicidal properties of Nerium indicum Mill (apocynaceae) leaves. Bulletin of the Hattdine Institute 1983;11(3):68-70.
11. Mansuri SM, Girdhar A, Doctor RB. Preliminary study of beta-adrenergic blocking action of Nerium odorum Linn. Indian Journal of Physiology & Allied Sciences 1980:34(I):30-31.
12. Karawya MS, Baldaa SI, Khayyal SE. Isolation of oleandrin and adynerin from Nerium oleander L. growing in Egypt. Egyptian Journal of Pharmaceutical Science 1973:14(2):113-116.
13. Leporatti ML, Posocco E, Pavesi A. Some new therapertic uses of several medicinal plants in the province of Terni. Journal of Ethnopharmacology 1985;14:65-68.
14. Yamauchi T, Abe F, Tachibana Y, Atal CK, Sharma BM, Imre Z. Quantitative variations in the cardiac glycosides of oleander. Phytochemistry 1983;22(10):2211-2214.
15. Szabuniewicz M, McCrady JD, Camp BJ. Treatment of experimentally induced oleander poisoning. Archives of Int Pharmacodynamics 1971;189:12-21.
16. Haynes BE, Bessen HA, Wightman WD. Oleander tea: herbal draught of death. Annals of Emergency Medicine 1985;14(4):350-353.
17. Schwartz WL, Bay WW, Dollahite JW, Storts RW, Russel LH. Toxicity of Nerium oleander in the monkey (cebus apella). Veterinary Pathology 1974;11:259-277.
18. Woo SW, Shin KH, Kwon YM. Biological evaluation of Korean medicinal plants. Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 1972;16:121-128.
19. Elllis Md. Dangerous Plants, Snakes, Anthropods@Marine Life: Toxicity & Treatment. Hamilton, I11, Drug Intelligence Publ. Inc., 1978:32-33.
20. Osterloh J, Herold S, Pond S. Oleander interference in digoxin radioimmunoassay in a fatal ingestion. JAMA 1982;247:1596-1597.
21. Shaw D, Pearn J. Oleander Poisoning. Med J Aust 1979;2:267-269.
22. Mahin L, Marzou A, Huart A. A case report of Nerium Oleander posoning in cattle. Vet Hum Toxical 1984;26(4):303-304.
23. Karawya MS, Balbaa SI, Khayyal SE. Estimation of cardenolides in Nerium oleander. Planta Med 1973;23:70-73.
24. Ozel HZ. Kanser tedavisinde klinik vakalar. 4. Balkan tip gunleri. 16-20 Eylul 1973, Ankara.(Clinical cases in the treatment of cancer. 4th Balkanic medical days. 16-20 September 1973, Ankara.)
25. Ozel HZ. Kanser tedavisinde bir deneme (An essay in the treatment of cancer). Dirim 1974;4:172-176.
26. Ozel HZ. Zakkum usaresinin malign tumorlere etkisi uzerine klinik calismalar (Clinical studies about the effect of Nerium oleander extract on malignant tumors). Dirim 1974;12:565-572.
27. Report on the evaluation tests of NOI performed at Sandoz pharmaceutical company's Basel and Vienna laboratories in 1987.
28. Carbik I, Baser KHC, Ozel HZ, Ergun B, Wagner H. Immunologically Active Polysaccharides from the Aqueous Extract of Nerium Oleander. Planta Med 1990;56:668 .
29. Ozel HZ, Baser KHC, Carbik I, Wagner H, inventors; Polysaccharide mixture with immune stimulating and anti-proliferating effect, method of production and medicines containing the substances. Canadian patent application CA 2016948 filed on May 16, 1990.
30. Ozel HZ, inventor. Extracts of Nerium species, methods of preparation, and use therefore. US patent 5,135,745; 1992 Aug 4.
31. McConkey DJ, Lin Y, Nutt LK, Ozel HZ, Newman RA. Cardiac glycosides stimulate Ca2+ increases and apoptosis in androgen-independent, metastatic human prostate adenocarcinoma cells. Cancer Res 2000 Jul 15;60(14):3807-12.
32. Wang X, Plomley JB, Newman RA, Cisneros A. LC/MS/MS analyses of an oleander extract for cancer treatment. Anal Chem 2000 Aug 1;72(15):3547-52.
33. Pathak S, Multani AS, Narayan S, Kumar V, Newman RA. Anvirzel, an extract of Nerium oleander, induces cell death in human but not murine cancer cells. Anticancer Drugs 2000 Jul;11(6):455-63.
34. Smith JA, Madden T, Vijjeswarapu M, Newman RA. Inhibition of export of fibroblast growth factor-2 (FGF-2) from the prostate cancer cell lines PC3 and DU145 by Anvirzel and its cardiac glycoside component, oleandrin. Biochem Pharmacol 2001 Aug 15;62(4):469-72.
35. Ni D, Madden TL, Johansen M, Felix E, Ho DH, Newman RA. Murine pharmacokinetics and metabolism of oleandrin, a cytotoxic component of Nerium oleander. J Exp Ther Oncol 2002 Sep-Oct;2(5):278-85.
36. Mekhail T, Kellackey C, Hutson T, Olencki T, Budd GT, Peereboom D, Dreicer R, Elson P, Ganapathi R, Bukowski R. Phase I study of Anvirzel in patients with advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 20:82b, 2001 (abstr 2077).
37. Duke J. Phytochemical and Ethnobotanical Databases , U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service.
38. Ghoneum M, Ozel HZ, Gollapudi S. Nerium oleander leaf extract sensitizes human burkett cell lymphoma (Raji) to human cytotoxicity mediated by natural killer cells. Clinical Immunology, 2006, vol. 119, no. SUPP, pp. S188.